В четвёртую экспедицию Колумб взял с собой брата Бартоломе и 13-летнего сына Эрнандо. Во время четвёртого плавания Колумб открыл материк к югу от Кубы — берег Центральной Америки — и доказал, что Атлантический океан отделяет от Южного моря, о котором он слышал от индейцев, непреодолимый барьер. Он также первым сообщил об индейских народах, живущих у Южного моря.

Хронология
3 апреля 1502 — начало экспедиции.
15 июня — двигаясь через Малые Антильские острова, открыл остров Мартиника.
29 июня — спасаясь от морской бури, попросил у наместника Эспаньолы Николаса Овандо разрешения укрыться в гавани Санто-Доминго, но ему было отказано. К счастью, суда Колумба справились с бурей.
Июль — Колумб двинулся на запад вдоль южного побережья Эспаньолы и Ямайки. Он намеревался дойти на западе до материка и отыскать пролив, следуя вдоль берега.
30 июля — Колумб подошёл к северному берегу земли, населённой народом майя (Гондурас). Бартоломе высадился на материк и формально вступил во владение страной.
Сентябрь — открыт Москитовый берег (Никарагуа) и «Золотой берег» (позднее — Коста-Рика, «Богатый берег»).
5 октября — от индейцев страны Верагуа (Панама) Колумб узнал, что до Южного моря (Панамского залива в Тихом океане) можно добраться через узкую, но гористую полоску суши (Панамский перешеек).
17 октября — открыт залив Москитос. Местные жители рассказали о существовании на юге страны, населённой воинственными людьми, которые ездят на животных, носят панцири, владеют мечами, луками и стрелами (очевидно, что речь шла о Перу — высокоразвитом государстве инков, жители которого использовали лам в качестве вьючных животных).
Ноябрь — суда Колумба с трудом продвигаются вдоль побережья Панамы.
Декабрь — Экспедиция встречает новый 1503 год в бухте, которая через 400 лет станет северным входом в Панамский канал. От Тихого океана Колумба отделяет лишь 65 км, но их он так никогда и не преодолеет.
Январь 1503 — Колумб возвращается в залив Москитос. Он хочет оставить здесь колонию под командой своего брата Бартоломе, но местные индейцы столь воинственны, что он отказывается от этого намерения.
16 апреля — Колумб выходит в море и возобновляет поиски пролива, двигаясь на восток.
1 мая — Достигнув мыса Тибурон в Дарьенском заливе, Колумб узнаёт от индейцев, что в этом районе уже два года назад были европейцы, а это означает, что поиски пролива можно прекратить. Колумб поворачивает суда на север, к Ямайке.
25 июня — Колумбу после долгих скитаний по морю, в ходе которых он открыл Каймановы острова, удаётся вывести корабли к северному побережью Ямайки (200 км от Эспаньолы) и посадить их на мель.
Июль — Колумб направляет на Эспаньолу посланника в индейской пироге с просьбой к наместнику испанской колонии прийти ему на выручку.
29 февраля 1504 год — Христофор Колумб использует лунное затмение для запугивания враждебных ямайских индейцев
«…Экспедицию выручил адмирал, прибегнув к старинному средству, способному смутить простодушных индейцев. По календарям он знал, что 29 февраля 1504 г. будет лунное затмение, о чем объявил индейским кацикам как о знамении небес, недовольных плохим снабжением испанцев. Когда затмение началось, пораженным индейцам сообщили, что Колумб молится об их спасении, которое будет даровано, если они возобновят поставки продовольствия. Кацики на все соглашались, и впредь продовольственных проблем у испанцев не было.» — Gonzalo Fernandez de Oviedo y Valdes о четвертой экспедиции Колумба (1502—1504).
Июнь — лишь через год на Ямайку прибывает корабль, снаряжённый за счёт самого Колумба. Он забирает всех оставшихся в живых участников экспедиции.
29 июня — Колумб покидает Ямайку. До Эспаньолы добираются полтора месяца.
12 сентября — братья Колумбы покидают Эспаньолу и сквозь многие бури добираются до Кастилии.