Памятник Кабрильо в Сан Диего, Калифорния

Документально подтвержденных сведений о происхождении и ранних годах жизни Кабрильо не сохранилось. Широко распространенно мнение о его португальском происхождении, которое основывается на единственном упоминании в труде испанского историка Антонио де Херрера, изданном более полувека после смерти Кабрильо. Оно было широко популяризировано, во многом благодаря усилиям португальского правительства и португальской диаспоры в Калифорнии. Однако эта точка зрения подвергнута сомнению рядом современных историков, считающих более вероятным кастильское происхождение Кабрильо .Участвовал в завоевании Кубы и Мексики. В 1521 г. под началом Эрнандо Кортеса участвовал во взятии Теночтилана. Вместе с Педро де Альварадо завоёвывал территорию нынешних Гватемалы, Гондураса и Сальвадора. В 1542 г. возглавил армаду из кораблей «Сан-Сальвадор» и «Виктория», которая отправилась из порта Нативидад (современный Акапулько) на поиски легендарного пролива Аниан. 3 сентября корабли достигли южной оконечности Калифорнийского полуострова. 28 сентября армада зашла в залив Сан-Диего. Доплыв до 40° с. ш. (на уровне Мендосино) повернули обратно. В ходе экспедиции были установлены контакты с индейцами племени чумашей. В стычке с индейцами Кабрильо был ранен и скончался на острове Санта-Каталина.
Официальный отчет об экспедиции Кабрильо был утерян, осталось лишь краткое изложение, сделанное другим исследователем Андресом Урданетой, который имел доступ к корабельным журналам и картам. Место захоронения мореплавателя так же осталось неизвестным.